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Cell Metabolism:膽固醇通過穩定TAZ促進非酒精性脂肪肝炎,或可為NASH治療幹預提供新靶點

Cell Metabolism:膽固醇通過穩定TAZ促進非酒精性脂肪肝炎,或可為NASH治療幹預提供新靶點

BIoMan原創

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亞型,伴有肝脂肪變性、肝細胞損傷、炎症甚至可能會發生肝纖維化,NASH會逐漸發展為肝硬化。NASH與肥胖、血脂異常、Ⅱ型糖尿病等密切相關,且NASH患者更容易肥胖或者出現代謝紊亂。最近,國際專家組在頂級期刊Gastroenterology 發文聲明:“代謝相關脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代現有命名“非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)”,這將會更好的理解該疾病及相關治療方案研究。目前人們對於脂肪肝如何轉變為纖維性NASH了解太少,從而使得治療NASH手段匱乏。

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NASH的組織學特徵和流行病學資訊

近日,發表在Cell Metabolism雜誌上研究論文”Cholesterol Stabilizes TAZ in Hepatocytes to Promote Experimental Non-alcoholic Steatohepatitis”闡明了NASH中Cholesterol與TAZ的聯繫,為治療纖維化NASH提供了新的靶點。

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NASH正逐漸的發展成為肝病的主要病因,但目前對其病理機制的了解還不夠深入,導致了治療方案的缺乏。之前有研究表明,肝星狀細胞HSCs的活化引起的肝纖維化與NASH的臨床結果密切相關。而轉錄調控因子TAZ會導致HSC的激活,此外,TAZ在脂肪變性發展為NASH的過程中明顯升高,TAZ表達增強會導致Ihh(Hepatocyte Indian hedgehog)的轉錄和分泌,進一步導致肝纖維化、炎症及細胞凋亡。在多種小鼠模型中,肝臟特異性敲除TAZ後可以阻止NASH的發生,還可以部分的逆轉NASH及纖維化,因此,這可能是一個潛在治療NASH的靶點。但是在NASH發展過程中,TAZ是如何增加的?之前有研究發現,TAZ和相關因子YAP最初受到Hippo激酶的磷酸化調節,那Hippo激酶又是如何被激活從而調控TAZ/YAP的呢?在人類NASH纖維化過程中,膽固醇含量會升高,但是目前還不清楚膽固醇是否以及如何促進NASH的。該研究發現,膽固醇通過調節sAC-PKA-IP3R-calcium-RhoA通路阻止了TAZ的降解,從而促進了NASH的發生,該研究為了解NASH中肝細胞膽固醇的作用提供了新的見解,闡明了誘導NASH的關鍵因子TAZ是如何增加的,為治療纖維化NASH提供了新的靶點。

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TZA與NASH中肝臟膽固醇及纖維化密切相關,隨著飲食中膽固醇含量的增加(1.25%的膽固醇飲食才可增加TAZ),TAZ蛋白含量也逐漸增加。而膽固醇通過降低β-TrCP介導的TAZ的降解從而使得TAZ蛋白含量增加,促進NASH的發生。

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NASH中肝細胞膽固醇-TAZ通路

該研究揭示了Cholesterol-TAZ通路在NASH和細胞膽固醇轉運和訊號轉導過程中的作用,將NASH中膽固醇的升高與導致NASH的TAZ聯繫了起來,並闡明了具體機制,這為NASH的治療提供了參考。此外,該研究還發現質膜膽固醇的轉運所扮演的新角色,即調控cAMP、PKA和鈣離子。

據估計,中國成人群體中15%有NAFLD。這些患者中,估計有20%將發生 NASH。目前尚無藥物核准用於治療NASH。

治療NASH/NAFLD的靶標:

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NASH drug Pipeline:

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推薦療法:UDCA、熊去氧膽酸、維生素E、吡格列酮、二甲雙胍、GLP-1RA、ω3 脂肪酸、他汀類、OCA奧貝膽酸等。

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參考資料:

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5847174/

2.https://doi.org/10.1001/jama.2020.2298

3.https://doi.org/10.1016/jNaNet.2020.03.010

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